Wie Synapsen ihre Aktivität trotz Alterung erhalten

16. März 2021

Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des Göttinger Exzellenzclusters Multiscale Bioimaging (MBExC) und des Sonderforschungsbereichs SFB1286, der Universitätsmedizin Göttingen und des Max-Planck-Instituts für Dynamik und Selbstorganisation beschreiben den Zusammenhang von synaptischer Aktivität und dem Lebenszyklus synaptischer Proteine. Die Studie wurde heute in Cell Reports veröffentlicht.

Neu hergestellte Proteine wurden mit der essentiellen Aminosäure Leucin markiert, die das seltene Stickstoffisotop 15N enthält. Diese Markierung erlaubt es, neu gebildete Proteine in einzelnen Synapsen mit bildgebender Massenspektrometrie nachzuweisen. Gleichzeitig wurde die Aktivität derselben Synapsen mit Fluoreszenzmikroskopie bestimmt. Diese kombinierten Messungen bestätigten die Annahme, dass synaptische Endknöpfchen bedarfsabhängig mit neu gebildeten synaptischen Vesikeln versorgt werden: aktivere Präsynapsen weisen mehr neu gebildete synaptische Proteine auf als inaktivere Präsynapsen. Diese Wechselbeziehung wurde durch chronische Aktivierung oder Hemmung der synaptischen Aktivität gestört.

Synapsen, die Kommunikationsstellen zwischen den Nervenzellen, sind für die Funktion des neuronalen Systems von zentraler Bedeutung und wurden in den letzten Jahrzehnten ausgiebig untersucht. Insbesondere die synaptischen Vesikel, die Botenstoffe (Neurotransmitter) speichern, transportieren und freisetzen und damit entscheidend für die synaptische Übertragung sind, wurden im Detail beschrieben. Während der Informationsübertragung zwischen Nervenzellen setzen Vesikel Neurotransmitter durch Verschmelzung mit der Membran frei (Exozytose), synaptische Vesikel werden neu gebildet (Endozytose) und schließlich recycelt. Die an diesem Vesikel-Zyklus beteiligten synaptischen Proteine unterliegen Alterungsprozessen. Einmal gealtert, müssen sie entfernt werden, um Schäden an den Nervenzellen zu verhindern. Folglich können synaptische Vesikel nur eine begrenzte Anzahl von Vesikel-Zyklen durchlaufen und die Alterung erfolgt in Abhängigkeit von der Aktivität. Konkret: Je aktiver eine Synapse ist, desto schneller altern ihre Vesikel. Während die Grundlagen der Alterung synaptischer Vesikel und Proteine weitgehend geklärt sind, ist bisher sehr wenig über die Versorgung der Synapsen mit neuen Vesikeln und die Regulierung dieses Prozesses bekannt.

Um zu verstehen, wie die synaptische Aktivität trotz Alterung aufrecht erhalten werden kann, haben Göttinger Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler erstmals ein mathematisches Modell des synaptischen Vesikel-Zyklus erstellt und ihre theoretischen Erkenntnisse experimentell mit einer Kombination aus Fluoreszenz-Bildgebung und Sekundärionen-Massenspektrometrie überprüft. Geleitet wurde das Team von Prof. Dr. Silvio O. Rizzoli, Direktor des Instituts für Neuro- und Sinnesphysiologie der Universitätsmedizin Göttingen (UMG), Sprecher des Zentrums für Biostructural Imaging of Neurodegeneration (BIN), und Dr. Viola Priesemann, Gruppenleiterin am Max-Planck-Institut für Dynamik und Selbstorganisation, Angehörige der Fakultät für Physik der Georg-August-Universität Göttingen und des Bernstein-Zentrums für Computational Neuroscience. Mittels mathematischer Modellierung des synaptischen Vesikel-Zyklus konnten sie zeigen, dass Synapsen theoretisch bedarfsabhängig mit neu gebildeten synaptischen Vesikeln versorgt werden. Die Alterung der synaptischen Komponenten wird dadurch kompensiert und die synaptische Aktivität gewährleistet. Diese positive Wechselbeziehung zwischen dem Lebenszyklus synaptischer Proteine und synaptischer Aktivität spiegelt sich auch auf der Ebene der einzelnen Synapse wider. Wurde der Transport zur Synapse unterbrochen, hob sich diese Beziehung auf. Dies deutet darauf hin, dass der synaptische Proteintransport eine wichtige Rolle bei der bedarfsabhängigen Vesikelversorgung spielt. Die Studie der Wissenschaftler*innen vom Exzellenzcluster Multiscale Bioimaging (MBExC) und dem Sonderforschungsbereich 1286 wurde heute in der renommierten Fachzeitschrift „Cell Reports" veröffentlicht.

Forschungsergebnisse im Detail

Synaptische Vesikel unterliegen einer aktivitätsabhängigen Alterung: Je öfter sie recycelt werden, desto schneller altern sie und müssen aus dem aktiven Vesikelpool entfernt werden. Dies lässt vermuten, dass eine hochaktive Synapse mehr Vesikel verbraucht und auf einen höheren Nachschub an neu gebildeten synaptischen Vesikeln angewiesen ist, um ihre Aktivität aufrechtzuerhalten, als weniger aktive Synapsen. Um diese Hypothese zu bestätigen, führten die Göttinger Forscherinnen und Forscher zunächst eine mathematische Modellierung synaptischer Vesikel durch. Dabei fanden sie heraus, dass Synapsen theoretisch tatsächlich eine bedarfsabhängige Versorgung mit synaptischen Vesikeln benötigen, um die aktivitätsabhängige Alterung zu kompensieren. Im Modell erscheinen Synapsen bei einem konstanten Nachschub an neuen synaptischen Vesikeln sehr heterogen, da sie entweder synaptische Vesikel anhäufen oder verlieren, was zu einer Fehlfunktion führen würde.

Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler überprüften die Erkenntnisse aus ihrem Modell mit einer Kombination aus Fluoreszenz-Bildgebung und Sekundärionen-Massen-spektrometrie (nanoSIMS). Die Kombination dieser beiden Methoden erlaubt es, die Lebenszeit von Proteinen und die synaptische Aktivität in einzelnen Synapsen zu untersuchen. In vergleichenden Messungen einzelner Synapsen fanden sie ihre Annahme bestätigt: Es zeigte sich, dass aktivere Präsynapsen auch mehr neu synthetisierte Proteine aufweisen. Eine solche Korrelierung ließ sich in der Postsynapse nicht nachweisen. Eine Unterbrechung des Vesikeltransports sowie eine chronische Erhöhung oder Verringerung der synaptischen Aktivität hob diese Korrelation auf. Diese Beobachtung deutet wiederum darauf hin, dass die bedarfsabhängige Versorgung mit neu gebildeten synaptischen Proteinen eng mit der synaptischen Aktivität verknüpft ist.

„Die Kombination aus mathematischer Modellierung, Fluoreszenzmikroskopie und Sekundärionen-Massenspektrometrie erlaubte es uns zu zeigen, dass Synapsen in Abhängigkeit von ihrer Aktivität mit neu gebildeten Vesikeln versorgt werden“, sagt Prof. Dr. Silvio Rizzoli, ein Senior-Autor der Studie. „Die zugrunde liegenden regulatorischen Mechanismen und die beteiligten molekularen Komponenten sind allerdings nicht bekannt und sollten im Fokus weiterer Studien stehen. Sehr wahrscheinlich ist, dass eine Störung dieser Regulation schwerwiegende Folgen für die einzelne Zelle und das Nervensystem haben würde.“

(mbexc/umg)

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