Medizin

Forschungsbericht (importiert) 2011 - Max-Planck-Institut für Dynamik und Selbstorganisation

Kontrolle raum-zeitlicher Dynamik im Herzen

Controlling of spatio-temporal dynamics of the heart

Autoren

Luther, Stefan

Abteilungen

Max Planck Research Group Biomedical Physics
Max-Planck-Institut für Dynamik und Selbstorganisation, Göttingen

Lebensgefährliche Herzrhythmusstörungen sind die Folge komplexer, oftmals chaotischer, raum-zeitlicher Erregungsmuster des Herzens. Das Verständnis der zugrundeliegenden dynamischen Prozesse eröffnet neue Perspektiven für Diagnostik und Therapie.
Life-threatening cardiac arrhythmias are associated with complex, often chaotic, spatial-temporal patterns of electrical excitation. Understanding the underlying dynamical processes opens new perspectives for diagnostics and therapy.

In Deutschland sterben jährlich mehr als 100.000 Menschen am plötzlichen Herztod, verursacht durch maligne ventrikuläre Arrhythmien, wie z. B. dem Kammerflimmern. Während beim normalen, regelmäßigen Herzschlag eine Welle elektrischer Erregung über den Herzmuskel läuft und diesen zu einer koordinierten Kontraktion bringt, ist beim Kammerflimmern die raum-zeitliche Anregung chaotisch und die geordnete mechanische Bewegung des Herzmuskels unterbunden. In Folge kann der Herzmuskel kein Blut pumpen. Wird dieser Zustand nicht innerhalb weniger Minuten beendet, tritt der Herztod ein. Die Mechanismen, die zum Auftreten von Kammerflimmern führen, sind trotz intensiver Forschung auf diesem Gebiet noch weitestgehend unverstanden. Derzeit ist die Defibrillation mit hochenergetischen elektrischen Schocks die einzige effiziente Therapie, um lebensgefährliches Kammerflimmern zu beenden. Ziel der Defibrillation ist, alle Erregungswellen im gesamten Herzgewebe gleichzeitig zu beenden. Die hierzu notwendigen hohen Energien können allerdings zu erheblichen Schädigungen des Herzmuskels und zu traumatischen Schmerzen beim Patienten führen. Dies motiviert die Suche nach alternativen, schonenderen Therapien. Eine wirkungsvolle und im Idealfall schmerzfreie Therapie von Arrhythmien hätte vor dem Hintergrund der gesellschaftlichen und demoskopischen Entwicklung eine erhebliche sozio-ökonomische Bedeutung.

Ursache von Herzrhythmusstörungen

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Abb. 1: Raum-zeitliches Erregungsmuster auf der Oberfläche eines Herzens während kardialer Fibrillation (Bildfeld 6 x 6 cm2). Farbcode: schwarz = in Ruhe, gelb = erregt. [weniger]

Der Herzmuskel ist ein erregbares Medium. Die physiologische Ausbreitung elektrischer Erregung erfolgt ausgehend vom Taktgeber des Herzens, dem Sinusknoten, über die Vorhöfe, durch den Atrioventrikularknoten und das nachfolgende Erregungsleitungssystem und erreicht schließlich die rechte und linke Kammer. Die regelmäßige, elektrische Erregung führt in der Folge zu einer koordinierten Muskelkontraktion des Herzens und einer effektiven Pumpfunktion. Neben dieser lebenswichtigen Funktion ist eine raum-zeitlich komplexe, gleichwohl pathologische Anregung im Herzmuskel möglich (Abb. 1) [1]. Das Auftreten von Spiralwellen elektrischer Erregung wird assoziiert mit sehr schnellen, periodischen Anregungen, dem sogenannten Herzrasen bzw. der Tachykardie. Das Aufbrechen der Spiralarme führt zu raum-zeitlich chaotischer Dynamik. In diesem als Fibrillation bezeichneten Zustand kommt es zu inkohärenter, nicht koordinierten Muskelkontraktion und in Folge zu einem Erliegen der Pumpleistung. Anhaltende Fibrillation der Herzkammern führt innerhalb von Minuten zum plötzlichen Herztod.

<strong>Abb. 2:</strong> Fibrillation in der Zellkultur. Dargestellt ist die Phase der rotierenden Wellen und die Position der Phasensingularitäten (r Bild vergrößern
Abb. 2: Fibrillation in der Zellkultur. Dargestellt ist die Phase der rotierenden Wellen und die Position der Phasensingularitäten (rot = im Uhrzeigersinn rotierend, grün = entgegen dem Uhrzeigersinn rotierend; Bildfeld 4 x 4 cm2). [weniger]

Methoden und Konzepte der nichtlinearen Dynamik erlauben es, die elektromechanischen Instabilitäten und Bifurkationen und die arrhythmogenen Eigenschaften des multizellulären Substrates zu charakterisieren. Wesentlich ist hierbei die Vorstellung der Herzrhythmusstörung als sogenannte dynamische Krankheit [2], der zufolge sich das Entstehen der Störungen als dynamischer Prozess darstellt und sich durch den Übergang von einfacher zu komplexer raum-zeitlicher Dynamik manifestiert. Von zentraler Bedeutung für das Verständnis von Arrhythmien sind die Eigenschaften sogenannter Phasensingularitäten, die den Kern einer rotierender Spiralwellen charakterisieren und deren topologische Ladung ihren jeweiligen Drehsinn anzeigt. Abbildung 2 zeigt die für kardiale Fibrillation typische transiente Dynamik von Phasensingularitäten am Beispiel einer zweidimensionalen Zellkultur. Aufgrund der Erhaltung der topologischen Ladung können Singularitäten nur jeweils paarweise entstehen oder vernichtet werden. Diese Ladungserhaltung ist eine wesentliche Ursache für erhebliche Schwierigkeiten, die selbsterregte, raum-zeitlich chaotische Dynamik der Fibrillation zu beenden (Abb. 3).

<strong>Abb. 3:</strong> 3D-Rekonstrukution eines Kaninchen-Herzen. (A) 3D-Oberflächen-Geometrie der Herzens. (B) Darstellung der photorealistischen, Bild vergrößern
Abb. 3: 3D-Rekonstrukution eines Kaninchen-Herzen. (A) 3D-Oberflächen-Geometrie der Herzens. (B) Darstellung der photorealistischen, anatomischen Oberflächentextur. (C) Messung der Membranspannung und Projektion auf die Organoberfläche. Farbcode: schwarz = in Ruhe, gelb = erregt. [weniger]

Neue Wege zur schonenden Terminierung von Arrhythmien

Der Schlüssel für die Entwicklung neuer, schonender Verfahren zum Beenden lebensgefährlicher Arrhythmien beruht auf zwei Beobachtungen. Die erste Beobachtung ist, dass die komplexe, raum-zeitliche Dynamik des Herzens während der Arrhythmie auf dem Vorhandensein und der Wechselwirkung einer geringen Anzahl von Phasensingularitäten bzw. –filamenten beruht. Die zweite Beobachtung ist, dass kleine Störungen des Systems insbesondere dann wirkungsvoll sind, wenn sie in unmittelbarer Nähe der Phasensingularitäten angebracht werden. Ein Weg zum schonenden Beenden von Arrhythmien bestünde also darin, die die Arrhythmie treibenden Phasensingularitäten mit kleinen, lokalen Störungen zu kontrollieren und schließlich zu entfernen. Die Umsetzung dieser Strategie scheiterte jedoch bisher daran, dass die hierfür notwendige Anzahl von Metallelektroden nicht in den Herzmuskel eingebracht werden kann, da die Verankerung dieser Elektroden im Muskel zu einer nicht tolerierbaren Schädigung des Muskels führen würde. Die Lösung dieses Problems beruht nun auf einer von Pumir et al. [3] zunächst in der Theorie vorgeschlagenen Strategie, bei der sogenannte virtuelle Elektroden die Rolle der invasiven Metallelektroden übernehmen sollen. Virtuelle Elektroden können durch ein äußeres elektrisches Feld an anatomischen Heterogenitäten der elektrischen Leitfähigkeit im Muskel induziert werden. Heterogenitäten dieser Art kommen im Herzen aufgrund seiner komplexen Anatomie und Funktion vielfältig vor. Neben sich baumartig verzweigenden Muskelstrukturen sowie Einwölbungen an den Herzinnenwänden zählt hierzu insbesondere das koronare Gefäßsystem selbst. Von einem interdisziplinären Team am Max-Planck-Institut für Dynamik und Selbstorganisation und an der Cornell University konnte der erste experimentelle Nachweis in vitro erbracht werden, dass Fibrillation in der Tat mithilfe virtueller Elektroden nicht invasiv und effektiv kontrolliert werden kann [4]. Durch eine Folge von fünf Pulsen eines schwachen äußeren elektrischen Feldes wurde Fibrillation in den Vorhöfen terminiert, mit einer um etwa 80-90 Prozent reduzierten Energie im Vergleich zu dem konventionellen Elektroschock.

Kontrolle Elektrische Turbulenz im Herz

Die Ursache dieser signifikanten Energiereduktion ist die Möglichkeit, mithilfe virtueller Elektroden direkten Einfluss auf die Dynamik der Phasensingularitäten zu nehmen. Dies ist um so wichtiger, wenn sich Spiralwellen an anatomische Heterogenitäten anheften und um diese rotieren. Die Arbeitsgruppe um Igor Efimov an der Washington University in St. Louis konnte im Experiment zeigen, dass einzelne Spiralwellen durch ein schwaches, gepulstes elektrisches Feld von der Heterogenität abgelöst werden können (sogenanntes unpinning) [5,6]. Dieser Mechanismus wurde nun für die Kontrolle vieler Spiralwellen verallgemeinert. Mithilfe von Computersimulationen ist es möglich, weitere Details der komplizierten Dynamik zu analysieren, um so die Terminierung von Spiralwellen zu optimieren [7–9]. Neben diesen dynamischen Prozessen gelingt es zunehmend, molekulare Mechanismen der Arrhythmie-Entstehung zu identifizieren [10].

Kooperative Forschungsstrategie – from bench to bedside

Die Erforschung von Herzrhythmusstörungen und die Entwicklung neuer diagnostischer und therapeutischer Strategien erfordert ein interdisziplinäres und kollaboratives Forschungsumfeld. Von besonderer Bedeutung ist hierfür das Heart Research Center Göttingen (HRCG), ein Zusammenschluss von universitären und außeruniversitären Forschungseinrichtungen in Göttingen sowie das von Prof. S.E. Lehnart (Universitätsmedizin Göttingen) koordinierte Verbundprojekt EUTrigTreat. Translationale kardiologische Forschung hat das Ziel, Erkenntnisse der Grundlagenforschung rasch und effektiv in die klinische Anwendung zu überführen. Das Beispiel erfolgreicher Niedrigenergie-Defibrillation zeigt, wie wichtig die Rolle der nichtlinearen Dynamik und Konzepte der Selbstorganisation für die erfolgreiche Umsetzung dieser Strategie ist.

S.L. acknowledges support from the MPG and BMBF (FKZ 01EZ0905/6). The research leading to the results has received funding from the European Community's Seventh Framework Programme FP7/20072013 under grant agreement 17 No. HEALTH-F2-2009-241526, EUTrigTreat.

1.
F.H. Fenton, E.M. Cherry:
Visualization of spiral and scroll waves in simulated and experimental cardiac tissue.
2.
J. Bélair, L. Glass, U. an der Heiden, J. Milton:
Dynamical disease: Identification, temporal aspects and treatment strategies of human illness.
3.
A. Pumir, V. Nikolski, M. Hörning, A. Isomura, K. Agladze, K. Yoshikawa, R. Gilmour, E. Bodenschatz, V. Krinsky:
Wave Emission from Heterogeneities Opens a Way to Controlling Chaos in the Heart.
4.
F.H. Fenton*, S. Luther*, E.M. Cherry, N.F. Otani, V. Krinsky, A. Pumir, E. Bodenschatz, and R.F. Gilmour, Jr.:
Termination of Atrial Fibrillation Using Pulsed Low-Energy Far-Field Stimulation.
5.
C. M. Ripplinger et al.:
Mechanisms of unpinning and termination of ventricular tachycardia, Americal Journal of Physiology 291, H184-H192 (2006). [6] S. Takagi et al. Unpinning and removal of a rotating wave in cardiac muscle.
6.
S. Takagi et al.:
Unpinning and removal of a rotating wave in cardiac muscle.
7.
P. Bittihn, A. Squires, G. Luther, E. Bodenschatz, V. Krinsky, U. Parlitz, S. Luther:
Phase-resolved analysis of the susceptibility of pinned spiral waves to far-field pacing in a two-dimensional model of excitable media.
8.
P. Bittihn, G. Luther, E. Bodenschatz, V. Krinsky, U. Parlitz, S. Luther:
Far field pacing supersedes anti-tachycardia pacing in a generic model of excitable media.
9.
A. Pumir et al.:
Wave-train-induced termination of weakly anchored vortices in excitable media.
10.
S. Petitprez et al.:
SAP97 and Dystrophin Macromolecular Complexes Determine Two Pools of Cardiac Sodium Channels Nav1.5 in Cardiomyocytes.
 
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